Medicatieveiligheid voor jou

Medicatieveiligheid voor jou

dossiers
Geef mening

Medicijnen tegen hoge bloeddruk & COVID-19


Angiotensine converting enzyme 1 – remmers (ACE-remmers)

naam eindigt meestal op -pril zoals enalapril, captopril, ramipril, etc.

Angiotensine II receptor blokkers (ARB’s)

naam eindigt meestal op -sartan zoals valsartan, losartan, etc.

Renine-remmers

bevat nog maar 1 medicijn: Rasilez (aliskiren)

In dit artikel wordt op eenvoudigde wijze beschreven hoe de bloeddruk geregeld wordt door het Renine-Angiotensine-Systeem (RAS) en hoe de drie hierboven genoemde groepen medicijnen hierop ingrijpen en hun werking uitoefenen. Tevens wordt er een mogelijk werkingsmechanisme besproken over een mogelijke rol van het RAS-systeem en de medicijnen bij de behandeling van COVID-19.

Het RAS-systeem

Onder normale omstandigheden draagt het Renine-Angiotensine (RAS)-systeem zorg voor de regulatie van de bloeddruk:

  • een daling van de bloeddruk zorgt ervoor dat er renine afgegeven wordt door de nieren,
  • renine maakt de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine 1 mogelijk,
  • het enzym ACE 1 (angiotensine converting enzyme 1) maakt de omzetting van angiotensine 1 naar angiotensine 2 mogelijk,
  • angiotensine grijpt aan op de angiotensine 2 type 1 receptoren dat door verschillende effecten een stijging van de bloeddruk tot gevolg heeft,
  • via het enzym ACE 2 (angiotensine converting enzyme 2) worden afbraakproducten gevormd die zelf ook weer fysiologische effecten hebben, zoals een vaatverwijding en daardoor een bloeddrukverlaging. ACE 2 bevindt zich onder andere aan de buitenkant van het longoppervlak, maar ook in de bloedvaten, de darm en andere locaties.

Er is voor zowel een verhoging als een verlaging van de bloeddruk een feedback-loop aanwezig. Bij een bloeddrukverhoging wordt de afgifte van renine door de nieren geremd, waardoor er minder angiotensinogeen kan worden omgezet.
Bij een bloeddrukverlaging wordt er juist meer renine afgegeven door de nieren, wat uiteindelijk meer angiotensine 2 beschikbaar maakt voor hechting aan zijn receptor.

Medicijnen die de bloeddruk verlagen

Er zijn drie groepen medicijnen die ingrijpen op dit RAS-systeem: ACE 1-remmers, Angiotensine Receptor Blokkers (ARB) en de meest recente renine-remmers.

  • ACE 1 remmers blokkeren de werking van het enzym ACE 1. Angiotensine 1 wordt niet meer omgezet in angiotensine 2 hetgeen hechting aan de receptor voorkomt.
  • ARB’s blokkeren de hechting van angiotensine 2 aan zijn receptor en daarmee wordt de activatie van de receptor tegengegaan.
  • Renine-remmers zijn pas in 2007 op de markt gekomen en de groep bevat nog maar weinig medicijnen. Hun werking berust op remming van RAS-systeem aan de basis.
  • Een bijkomende effect van het gebruik van ACE-remmers en ARBs is dat beide groepen medicijnen een upregulatie (= meer expressie) van ACE2 lijken te veroorzaken. Daarnaast lijkt ook diabetes een upregulatie van ACE2 te veroorzaken.
  • ACE 2 kan ook ge-upreguleerd worden door thiazolidinedionderivaten of door ibuprofen.

ACE 2 en zijn rol bij het coronavirus

Het coronavirus, dat eind 2019 in China opdook, bleek in aanleg vergelijkbaar te zijn met een eerder coronavirus dat in 2002 de SARS uitbraak veroorzaakte. Vanuit die SARS uitbraak werd bekend dat ACE 2 een rol speelde bij de manier waarop het virus zich in het lichaam wist te verspreiden: de uiteinden van het virus, de spikes, binden zich aan ACE2 waarna de gastheercel het virus opneemt. Hierna kan het virus zich in de cel actief vermeerderen.


Theoretisch zou het dan zo kunnen zijn dat alle medicatie (en ook ziektebeelden) die een verhoging van ACE2-niveaus geven, de patiënten vatbaarder kunnen maken voor infectie met coronavirus en hun ziekteverloop ernstiger kan maken. Door de hogere ACE2-niveaus zou het virus zich namelijk in grotere hoeveelheden in de longen kunnen verspreiden.


Maar dit is waarschijnlijk niet het hele verhaal, er lijkt meer aan de hand te zijn:

  • er is aangetoond dat de binding van het spike-eiwit van het coronavirus aan ACE2 leidt tot downregulatie van ACE2,
  • lagere hoeveelheden ACE2 veroorzaken via een feedback-loop activatie van ACE1 hetgeen meer angiotensine 2 tot gevolg heeft,
  • onjuist gereguleerde en verhoogde ACE- en Ang II-spiegels zijn geassocieerd met verschillende vormen van longaandoeningen, waaronder pulmonale hypertensie, sarcoïdose, pulmonale fibrose en acute respiratory distress syndrome (ARDS),
  • achterliggende processen hierbij worden voornamelijk door angiotensine 2 gestuurd:
    • vaatvernauwing in de longen en lekkage van de vaten als reactie op een zuurstoftekort, resulterend in longoedeem,
    • stimulatie van de ontstekingsreactie in de longen via bradykinine. Ook dit werkt de lekkage in de longen in de hand,
    • versnelling van de celafbraak in wand van de longblaasjes.

Het doorbreken van deze feedback-loop zou dus een rol kunnen spelen bij de verbetering van de klinische situatie:

  • blokkade van Angiotensine 2 receptoren zou de longen kunnen sparen door de werking van angiotensine 2 te verhinderen,
  • ACE1-remmers verstoren het stimulerende effect van de downregulatie van ACE2. Ook dit levert minder angiotensine 2 op,
  • beide soorten medicatie zijn tevens bekend om hun upregulatie van ACE2:
    • upregulatie van ACE2 neemt de eerder veroorzaakte stimulatie van ACE1 weg,
    • extra ACE2 is nu beschikbaar om angiotensine 2 om te zetten naar de bloeddrukverlagende omzettings-producten.
  • zowel de directe werking van de medicatie als de upregulatie van ACE2 zou een normalisatie van het ontregelde RAS-systeem kunnen betekenen.

Schadelijk of beschermend?

Momenteel is het nog te vroeg om te kunnen voorspellen wie er juist baat bij ARBs of ACE-remmers hebben en voor wie het juist geen verstandige keuze is.
Er zijn onderzoeken ingezet om snel meer informatie te verzamelen over de potentiële rol van deze middelen.
En dan kan er tegelijkertijd naar de rol van genetische verschillen in ACE2 expressie gekeken gaan worden!

Literatuur:

  1. In the pipeline: Angiotensin and the Coronavirus. Derek Lowe 17 March, 2020.
    https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/03/17/angiotensin-and-the-coronavirus
  2. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Yang Xm Guan W et al. thelancet respiratory Vol 8 April 2020.
    https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(20)30116-8.pdf
  3. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics David Gurwitz. Drug Dev Res.2020;1–4.
    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/ddr.21656
  4. ACE Inhibitors & ARBs: Wading Into the Unknown of COVID-19. HCP Live march 26, 2020.
    https://www.mdmag.com/medical-news/ace-inhibitors-arbs-wading-unknown-covid19
  5. Renin-angiotensin system – physiology Encyclopaedia Britannica.
    https://www.britannica.com/science/renin-angiotensin-system
  6. Mogelijk minder zieken naar ic door medicijn tegen hoge bloeddruk.
    https://www.ad.nl/binnenland/mogelijk-minder-zieken-naar-ic-door-medicijn-tegen-hoge-bloeddruk~a82710f8/
  7. Agents Acting on the Renin-Angiotensin System Pathway, Pharmacodynamics.
    https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165110622
  8. Controversies of renin–angiotensin system inhibition during the COVID-19 pandemic. South, A.M., Tomlinson, L., Edmonston, D. et al. Nat Rev Nephrol (2020).
    https://doi.org/10.1038/s41581-020-0279-4
  9. ACE2 and Hypertension - Hypertension and COVID-19.
    http://www.nephjc.com/news/covidace2
  10. Negatieve invloed geneesmiddelen op COVID-19. Sander D. Borgsteede, Maaike Diesveld, Suzanne de Klerk et al.
    https://www.ge-bu.nl/artikel/negatieve-invloed-geneesmiddelen-op-covid-19
  11. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. Chris Tikellis and M. C. Thomas. International Journal of peptides Volume 2012.
    https://doi.org/10.1155/2012/256294
  12. ACE-2: The Receptor for SARS-CoV-2
    https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified
  13. Dysregulated Renin–Angiotensin–Aldosterone System Contributes to Pulmonary Arterial Hypertension. Frances S. de Man, Ly Tu, M. Louis Handoko et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 186 (8).
    https://doi.org/10.1164/rccm.201203-0411OC
  14. Renin–angiotensin system in human coronavirus pathogenesis. Brigitte A Wevers and Lia van der Hoek. Future Virol. 2010 Mar; 5(2): 145–161.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7079966/
  15. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Simon Schroeder. Volume 181, Issue 2, 271-280.e8.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052
  16. Kinins and Cytokines in COVID-19: A Comprehensive Pathophysiological Approach. Frank van de Veerdonk, Mihai G. Netea , Marcel van Deuren et al. Preprints 2020, 2020040023
    DOI: 10.20944/preprints202004.0023.v1
  17. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. Muthiah Vaduganathan, Orly Vardeny, Thomas Michel et al. NEJM March 30, 2020.
    DOI: 10.1056/NEJMsr2005760

Mw drs Wessels, apotheker | laatst bijgewerkt: 29 april 2020


Terug naar het begin van de pagina